镇痛药？

iyaokao 收藏 2015-09-02

张老师 2015-09-02

A:

镇痛药按来源分为天然来源和合成的镇痛药，他们在化学结构有较大的区别，但都具有相似的药理作用，这被解释为药物都是通过与体内的阿片受体作用而呈现共同的镇痛作用。

Becket和Casy于1954年根据吗啡及合成镇痛药的共同药效构象提出了吗啡受体活性部位模型，按照这个模型，主要结合点为：①一个负离子部位;②一个适合芳环的平坦区；③一个与烃基链相适应的凹槽部位。

但是，吗啡类的镇痛活性与其立体结构密切相关，右旋吗啡完全没有药效及其他生理活性。由此推定受体的结合点上还存在一定的立体空间要求。如图所示：

1.天然生物碱及其类似物

吗啡（Morphine ）从植物罂粟（papaver somniferum）的浆果浓缩物即阿片中可提取得到粗品吗啡，经精制后成盐酸盐，供药用。

吗啡是具有菲环结构的生物碱，是由5个环稠合而成的复杂立体结构，含有5个手性中心，5个手性中心分别为6S,9R,13S,14R。五个环稠合的方式为：B/C环呈顺式， C/D环呈顺式，C/E环呈反式，这样的稠合方式使吗啡环的立体构象呈T型。有效的吗啡构型是左旋吗啡，其水溶液的[α] -98°。而右旋吗啡则完全没有镇痛及其他生理活性。

吗啡结构的3位是具有弱酸性的酚羟基，17位是碱性的N-甲基叔胺，因此，吗啡具有酸碱两性。通常将吗啡的碱性基团与酸，如盐酸、硫酸等成盐后供药用，在我国临床上用吗啡的盐酸盐。

吗啡及其盐类的化学性质不稳定，在光照下即能被空气氧化变质，这与吗啡具有苯酚结构有关。氧化可生成伪吗啡和N-氧化吗啡。伪吗啡亦称双吗啡，是吗啡的二聚物，毒性增大。故本品应避光，密封保存。吗啡在酸性溶液中加热，可脱水并进行分子重排，生成阿扑吗啡 （Apomorphine）。阿扑吗啡为多巴胺激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，临床上用作催吐剂。

吗啡结构中含有两个羟基，在体内羟基发生第n相生物结合反应为其主要代谢途径。代谢时，3位酚羟基既可以发生葡萄糖醛酸结合，
也可以发生硫酸化结合。由于在体内吗啡的3 位葡萄糖醛酸结合广泛，所以吗啡口服生物利用度低，故一般制成注射剂或缓释片。

将吗啡3位羟基甲基化得到可待因（Co- deine） 。可待因镇痛活性仅是吗啡的1/10，可待因具有较强的镇咳作用。

吗啡3位、6位羟基同时酯化，得到二乙酰吗啡即海洛因（Heroin），将吗啡的甲基被烯丙基、环丙基甲基或环丁基甲基等取代后，得到烯丙吗啡（Nalorphine）和纳洛酮（Naloxone） 等，为吗啡受体的拮抗剂。

将可待因的6位羟基氧化成酮，同时将7 位的双键氢化得到的镇痛药物羟考酮 （Oxycodone）为阿片受体纯激动剂，对脑和脊髓的阿片受体具有亲和力，羟考酮的作用类似吗啡。主要药理作用是镇痛，其他药理作用包括抗焦虑、止咳和镇静。无极量限制，镇痛作用无封顶效应，只受限于不能耐受的副作用。现使用羟考酮控释片，用于治疗需要服用数天阿片类镇痛药物的中、重度疼痛患者。羟考酮控释片具有双相吸收模式：药物迅速释放以促使药物早期吸收（在1小时内药物发挥作用），之后出现一段较长的吸收时相以保证在12小时内的有效血药浓度。这种羟考酮剂型减少了患者服药的次数，不必因频繁服药而中断睡眠，